Mengenal ARNI: Harapan Baru Pasien Gagal Jantung

Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitors (ARNI) telah menjadi tonggak baru dalam pengobatan gagal jantung, memberikan harapan baru bagi pasien yang menderita kondisi ini. Perusahaan farmasi global, Novartis, menjadi perusahaan pertama yang memperkenalkan ARNI dalam dunia medis. ARNI, atau lebih dikenal sebagai Entresto, merupakan hasil dari riset intensif dan pengembangan inovatif. ARNI adalah obat pertama yang secara signifikan mengurangi risiko kematian akibat gagal jantung sejak ACE inhibitors muncul beberapa dekade lalu.
Penciptaan ARNI sangat dipengaruhi oleh penelitian yang dilakukan oleh Dr. Milton Packer dan Dr. John McMurray. Keduanya adalah peneliti utama dalam uji klinis PARADIGM-HF, studi acuan yang memvalidasi efek ARNI pada gagal jantung. PARADIGM-HF adalah uji coba acak yang melibatkan lebih dari 8.000 pasien dari 47 negara, dan membandingkan efek Entresto dengan enalapril, obat standar dalam pengobatan gagal jantung.
Hasil penelitian ini sangat penting dalam mengubah cara kita memandang dan menangani gagal jantung. Pasien yang diobati dengan Entresto menunjukkan penurunan 20% dalam risiko kematian karena penyebab kardiovaskular dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan enalapril. Selain itu, Entresto juga mengurangi risiko perawatan rumah sakit akibat gagal jantung sebesar 21%.

Mekanisme Kerja ARNI : Mengapa dinilai lebih baik dari obat sebelumnya?

ARNI merupakan kombinasi dari dua komponen aktif: valsartan, suatu angiotensin receptor blocker (ARB), dan sacubitril, suatu inhibitor neprilysin. Masing-masing memiliki fungsi unik dalam pengendalian gagal jantung.
Valsartan bekerja dengan memblokir reseptor angiotensin II, yang secara efektif meredakan pembengkakan dan penyempitan pembuluh darah, memfasilitasi aliran darah yang lebih baik dan mengurangi beban kerja jantung.
Sementara itu, sacubitril bertindak sebagai inhibitor neprilysin. Neprilysin adalah enzim yang merusak peptida natriuretik, hormon yang melepaskan garam melalui urin dan mengurangi tekanan pada dinding pembuluh darah. Dengan menghambat aktivitas neprilysin, sacubitril memungkinkan peptida natriuretik beraksi lebih lama, menghasilkan efek penurunan tekanan darah dan pengurangan beban pada jantung.
Kombinasi ini memberikan pendekatan ganda dalam pengobatan gagal jantung: satu sisi mengurangi tekanan pembuluh darah dan beban pada jantung, dan sisi lainnya mempromosikan ekskresi garam dan cairan untuk mengurangi volume darah yang harus dipompa oleh jantung. Keuntungan ganda inilah yang diduga menjadikan ARNI lebih baik dibandingkan obat gagal jantung sebelumnya.


Uji Klinis apa yang Berhasil Membuktikan Manfaat ARNI dalam Pengobatan Gagal Jantung?
Banyak uji klinis telah dilakukan untuk memvalidasi manfaat dan efektivitas ARNI dalam pengobatan gagal jantung. Empat dari uji klinis ini, yaitu PARADIGM-HF, PIONEER-HF, TRANSITION, dan PROVE-HF, telah memberikan kontribusi penting dalam membuktikan manfaat ARNI.

PARADIGM-HF
PARADIGM-HF adalah uji coba acak dan terkontrol yang melibatkan lebih dari 8.000 pasien dari 47 negara, menjadikannya studi terbesar tentang gagal jantung yang pernah dilakukan. Studi ini membandingkan efek ARNI dengan enalapril, obat standar dalam pengobatan gagal jantung pada waktu itu.
Pasien yang diobati dengan ARNI menunjukkan penurunan 20% dalam risiko kematian akibat penyebab kardiovaskular dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan enalapril. Selain itu, ARNI juga mengurangi risiko perawatan rumah sakit akibat gagal jantung sebesar 21%. Hasil-hasil ini menegaskan bahwa ARNI adalah pilihan pengobatan yang superior dibandingkan ACE inhibitors seperti enalapril.

PIONEER-HF
PIONEER-HF adalah uji klinis yang merinci keuntungan ARNI pada pasien yang baru saja stabil dari sindrom dekompensasi akut. Studi ini mengungkapkan bahwa penggunaan awal ARNI pada pasien ini menghasilkan penurunan yang lebih signifikan dalam kadar NT-proBNP, suatu biomarker gagal jantung, dibandingkan dengan enalapril. Hal ini menunjukkan bahwa ARNI mungkin memberikan manfaat lebih cepat dalam memperbaiki kondisi pasien.

TRANSITION
TRANSITION adalah studi yang dirancang untuk mengevaluasi strategi optimal dalam memulai pengobatan dengan ARNI pada pasien yang baru saja dirawat di rumah sakit akibat episode akut gagal jantung. Studi ini menunjukkan bahwa ARNI dapat dimulai secara aman baik di rumah sakit maupun setelah pasien pulang, menyederhanakan transisi dari perawatan akut ke perawatan kronis.

PROVE-HF
PROVE-HF adalah uji klinis yang dirancang untuk mengevaluasi efek jangka panjang ARNI pada struktur dan fungsi jantung, serta hubungannya dengan biomarker gagal jantung. Hasilnya menunjukkan bahwa pengobatan jangka panjang dengan ARNI secara signifikan mengurangi ukuran ventrikel kiri jantung (suatu tanda perbaikan fungsi jantung) dan biomarker gagal jantung, sambil juga meningkatkan status fungsional pasien.
Secara keseluruhan, uji klinis ini menunjukkan bahwa ARNI menawarkan manfaat signifikan dalam pengobatan gagal jantung, tidak hanya dalam mengurangi gejala, tetapi juga dalam memperbaiki struktur dan fungsi jantung serta mengurangi risiko kematian dan perawatan rumah sakit. ARNI juga telah menunjukkan bahwa dapat digunakan secara aman dan efektif pada tahap awal setelah episode akut gagal jantung, memberikan dokter lebih banyak fleksibilitas dalam merencanakan perawatan pasien.

Indikasi Penggunaan ARNI untuk Kasus Gagal Jantung

Panduan American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA)
ACC/AHA, dalam panduan terbarunya, telah memasukkan ARNI sebagai pilihan utama untuk pengobatan gagal jantung dengan ejeksi fraksi yang rendah (HFrEF). Panduan ini menjadikan ARNI sebagai pengganti ACE inhibitors atau ARB jika pasien tetap memiliki gejala atau telah stabil setelah mengalami dekompensasi akut, asalkan tidak ada kontraindikasi.
Panduan ACC/AHA juga mencatat bahwa ARNI lebih disukai daripada ACE inhibitors atau ARB pada pasien HFrEF yang dapat mentoleririnya, berdasarkan bukti dari studi PARADIGM-HF yang menunjukkan penurunan risiko kematian dan perawatan rumah sakit karena gagal jantung.

Panduan European Society of Cardiology (ESC)
Panduan ESC juga merekomendasikan ARNI sebagai pilihan utama dalam pengobatan gagal jantung. ESC menekankan bahwa ARNI harus dipertimbangkan untuk semua pasien dengan HFrEF yang simtomatik, sejalan dengan panduan ACC/AHA. ESC juga menyarankan bahwa penggantian ACE inhibitor atau ARB dengan ARNI harus dipertimbangkan pada pasien yang stabil dan bebas dari kontraindikasi, seperti riwayat angioedema atau intoleransi sebelumnya terhadap ARNI.
ESC lebih lanjut merekomendasikan bahwa ARNI dapat dipertimbangkan pada pasien dengan HFrEF yang baru stabil setelah dekompensasi akut, mencerminkan bukti dari uji klinis PIONEER-HF.

Jadi kapan sebaiknya kita gunakan ARNI?

Berdasarkan panduan tersebut, indikasi utama untuk penggunaan ARNI adalah gagal jantung dengan ejeksi fraksi yang rendah (HFrEF), terutama pada pasien yang masih memiliki gejala meskipun telah menerima pengobatan optimal, atau mereka yang telah stabil setelah dekompensasi akut.
Berikut ini beberapa situasi spesifik di mana penggunaan ARNI dapat dipertimbangkan:

1. Pasien dengan HFrEF yang tetap simtomatik meskipun telah menerima terapi standar dengan ACE inhibitors atau ARB, beta-blocker, dan antagonis mineralokortikoid.
2. Pasien yang telah stabil setelah episode dekompensasi akut dan tidak memiliki kontraindikasi untuk ARNI.
3. Pasien dengan intoleransi terhadap ACE inhibitors atau ARB mungkin mendapat manfaat dariARNI, selama mereka tidak memiliki kontraindikasi lain.

Kontraindikasi dan Pertimbangan Khusus
Meskipun ARNI menawarkan manfaat signifikan, ada beberapa situasi di mana penggunaannya mungkin tidak disarankan. ARNI dikontraindikasikan pada pasien dengan sejarah angioedema yang terkait dengan terapi penghambat neprilysin atau ACE inhibitor, dan juga pada pasien yang sedang menerima terapi kombinasi dengan ACE inhibitor dan ARB. Penggunaan ARNI juga harus ditunda hingga 36 jam setelah penghentian terapi ACE inhibitor untuk menghindari angioedema.
Selain itu, pasien dengan tekanan darah rendah atau ginjal yang buruk mungkin perlu dipantau dengan hati-hati jika diberikan ARNI, karena obat ini dapat mempengaruhi tekanan darah dan fungsi ginjal. Sebagai tambahan, penggunaan ARNI harus dihindari pada wanita yang sedang hamil atau merencanakan kehamilan, karena obat ini dapat menyebabkan kerusakan pada janin.

Dosis ARNI yang Direkomendasikan untuk Kasus Gagal Jantung

Dosis Inisial
Dosis awal yang umumnya direkomendasikan untuk ARNI adalah 49 mg/51 mg (sacubitril/valsartan) yang diberikan dua kali sehari. Dosis ini dipilih karena dapat ditoleransi dengan baik oleh sebagian besar pasien dan memberikan efek terapeutik yang signifikan.

Penyesuaian Dosis
Setelah dua hingga empat minggu pengobatan, jika pasien mentolerir ARNI dengan baik dan tidak memiliki efek samping signifikan, dosis dapat ditingkatkan menjadi 97 mg/103 mg dua kali sehari. Penyesuaian dosis ini bertujuan untuk memaksimalkan manfaat pengobatan dan harus dilakukan dengan hati-hati untuk memantau tolerabilitas pasien dan menjaga stabilitas kondisi mereka.
Perlu diingat bahwa ARNI dapat menurunkan tekanan darah, jadi jika pasien sudah memiliki tekanan darah rendah sebelum memulai pengobatan, penyesuaian dosis mungkin perlu dilakukan lebih hati-hati. Juga, jika pasien memiliki gangguan fungsi ginjal, dosis mungkin perlu disesuaikan sesuai kebutuhan.

Dosis pada Pasien Khusus
Pada pasien yang tidak dapat mentolerir dosis inisial 49 mg/51 mg, dosis awal yang lebih rendah, yaitu 24 mg/26 mg dua kali sehari, dapat digunakan. Dosis ini juga dianjurkan untuk pasien dengan risiko tinggi mengalami hipotensi, seperti mereka yang memiliki tekanan darah sistolik awal di bawah 100 mmHg atau sedang menerima pengobatan dengan dosis rendah ACE inhibitor atau ARB.
Pasien dengan gangguan ginjal parah juga mungkin memerlukan penyesuaian dosis. ARNI diketahui diekskresi melalui ginjal, jadi jika fungsi ginjal pasien terganggu, dosis mungkin perlu diturunkan.

Pentingnya Pemantauan
Dosis yang tepat dari ARNI sangat penting untuk memastikan bahwa pasien mendapatkan manfaat maksimal dari pengobatan mereka. Itulah sebabnya sangat penting bagi dokter untuk memantau pasien secara teratur dan menyesuaikan dosis sesuai kebutuhan.
Pemantauan harus mencakup penilaian gejala, tekanan darah, dan fungsi ginjal. Jika pasien menunjukkan gejala yang menunjukkan intoleransi terhadap dosis ARNI yang sedang mereka terima, seperti hipotensi atau penurunan fungsi ginjal, dokter harus mempertimbangkan penyesuaian dosis atau, dalam beberapa kasus, mungkin perlu menunda atau menghentikan pengobatan.
Selain itu, jika pasien mengalami gejala yang menunjukkan bahwa pengobatan mereka tidak efektif, seperti peningkatan gejala gagal jantung atau kebutuhan untuk perawatan rumah sakit berulang, ini dapat menunjukkan bahwa peningkatan dosis ARNI mungkin diperlukan.

Tantangan dalam Penggunaan ARNI untuk Kasus Gagal Jantung di Indonesia
Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitors (ARNI) telah menjadi standar perawatan baru untuk pasien dengan gagal jantung dengan ejeksi fraksi yang berkurang (HFrEF) berdasarkan penelitian yang meyakinkan dari berbagai uji klinis. Salah satu merek ARNI yang ada di pasar adalah Uperio, yang diproduksi oleh perusahaan farmasi Novartis. Meskipun Uperio telah tersedia di Indonesia dan termasuk dalam formularium nasional, penggunaan obat ini masih dihadapkan pada sejumlah tantangan signifikan.

Masalah Biaya
Salah satu tantangan utama dalam penggunaan ARNI di Indonesia adalah biaya. Menurut website K-24, harga Uperio untuk sediaan 100 mg adalah Rp 28.354,- per tablet. Mengingat bahwa dosis yang dianjurkan untuk ARNI adalah dua kali sehari, ini berarti bahwa biaya bulanan untuk ARNI saja bisa mencapai lebih dari Rp 1.700.000,-.
Namun, ini hanya biaya untuk ARNI saja. Pasien dengan HFrEF biasanya juga memerlukan obat lain sebagai bagian dari rencana pengobatan mereka, termasuk betablocker, antiplatelet, statin, dan diuretik. Biaya untuk obat-obatan ini dapat menambah biaya total pengobatan, membuatnya tidak terjangkau bagi banyak pasien.
Pengeluaran ini dapat menjadi beban finansial yang signifikan bagi pasien dan keluarganya, terutama mengingat prevalensi gagal jantung yang tinggi di Indonesia dan durasi pengobatan jangka panjang yang diperlukan untuk kondisi ini.

Penggunaan ARNI dalam Jaminan Kesehatan Nasional (JKN)
Selain masalah biaya, tantangan lainnya adalah integrasi ARNI ke dalam sistem Jaminan Kesehatan Nasional (JKN) di Indonesia. Meskipun ARNI termasuk dalam formularium nasional dan secara teori tersedia untuk pasien JKN, praktiknya seringkali tidak sesederhana itu.
Salah satu masalah utama adalah struktur tarif InaCBGs, yang memasukkan komponen harga obat ke dalam tarifnya. Untuk kasus gagal jantung, tarif InaCBGs berkisar antara Rp 170.000,- hingga Rp 190.000,-. Ini berarti bahwa harga obat Uperio saja sudah melampaui tarif InaCBGs, belum lagi biaya obat tambahan lainnya.
Kondisi ini membuat pemberian obat Uperio menjadi tantangan bagi fasilitas kesehatan yang melayani pasien JKN. Selain itu, ini juga dapat mengakibatkan pasien yang tidak mampu membiayai pengobatan sendiri tidak mendapatkan akses ke ARNI, meskipun obat ini telah terbukti efektif dalam mengobati HFrEF.

Solusi?
Menghadapi tantangan ini, perlu dilakukan upaya untuk mencari solusi yang dapat memfasilitasi akses pasien ke ARNI. Salah satu langkah yang dapat dilakukan adalah meninjau kembali struktur tarif InaCBGs, khususnya untuk kondisi yang memerlukan pengobatan jangka panjang seperti gagal jantung. Kenaikan tarif dapat membantu rumah sakit dan fasilitas kesehatan lainnya untuk memberikan obat ini kepada pasien JKN. Opsi lainnya adalah untuk obat mahal seperti ARNI, sebaiknya ada kebijakan top up terpisah dari tarif InaCBGs sehingga obat ini bisa diresepkan dengan mudah dalam JKN.
Selain itu, pemerintah dan perusahaan farmasi juga perlu bekerja sama untuk mencari cara menurunkan harga obat ini. Ini bisa melalui negosiasi harga, skema subsidi, atau peningkatan produksi lokal.
Penting juga bagi dokter dan tenaga kesehatan lainnya untuk terus mendidik pasien tentang manfaat dan pentingnya pengobatan dengan ARNI. Meski mahal, obat ini telah terbukti dapat mengurangi risiko kematian dan rawat inap akibat gagal jantung, dan dengan demikian dapat meningkatkan kualitas hidup pasien.

Kesimpulan
ARNI adalah obat yang telah menunjukkan efektivitas superior dalam mengobati HFrEF dan memang kini telah menjadi pilihan utama dalam panduan ACC/AHA dan ESC. Meski begitu, keputusan untuk memulai pengobatan dengan ARNI harus mempertimbangkan faktor-faktor individu pasien dan potensi risiko dan manfaat. Menurut saya tidak ada alasan untuk mengganti pengobatan jika pasien dengan gagal jantung bisa menerima baik obat yang sudah digunakan, namun ketika obat-obatan yang diberikan sudah optimal tapi pasien masih bergejala disitulah ARNI memiliki peranan yang penting yang bisa merubah hidup pasien.

Tantangan dalam penggunaan ARNI di Indonesia adalah nyata dan signifikan. Namun, manfaat potensial dari obat ini dalam meningkatkan hasil kesehatan bagi pasien dengan HFrEF membuatnya layak untuk dikejar. Melalui upaya bersama antara pemerintah, perusahaan farmasi, penyedia layanan kesehatan, dan komunitas, diharapkan tantangan ini dapat diatasi dan pasien dengan gagal jantung di Indonesia dapat mendapatkan akses ke pengobatan yang mereka butuhkan.
 
DAFTAR PUSTAKA

1. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. N Engl J Med. 2014;371(11):993-1004. doi: 10.1056/NEJMoa1409077.
2. Velazquez EJ, Morrow DA, DeVore AD, et al. Angiotensin–Neprilysin Inhibition in Acute Decompensated Heart Failure. N Engl J Med. 2019;380(6):539-548. doi: 10.1056/NEJMoa1812851.
3. Bhatt AS, Cooper LB, Ambrosy AP, et al. Interaction of Body Mass Index on the Association Between N-Terminal-Pro-b-Type Natriuretic Peptide and Morbidity and Mortality in Patients With Acute Heart Failure: Findings From ASCEND-HF (Acute Study of Clinical Effectiveness of Nesiritide in Decompensated Heart Failure). J Am Heart Assoc. 2019;7(3):e006740. doi: 10.1161/JAHA.117.006740.
4. Januzzi JL, Prescott MF, Butler J, et al. Association of Change in N-Terminal Pro–B-Type Natriuretic Peptide Following Initiation of Sacubitril-Valsartan Treatment With Cardiac Structure and Function in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. JAMA. 2019;322(11):1085-1095. doi: 10.1001/jama.2019.12821.
5. Wachter R, Senni M, Belohlavek J, et al. Initiation of sacubitril/valsartan in haemodynamically stabilised heart failure patients in hospital or early after discharge: primary results of the randomised TRANSITION study. Eur J Heart Fail. 2019;21(8):998-1007. doi: 10.1002/ejhf.1533.
6. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013;62(16):e147-e239. doi: 10.1016/j.jacc.2013.05.019.
7. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016;37(27):2129-2200. doi: 10.1093/eurheartj/ehw128.
8. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF). Eur J Heart Fail. 2014;15(9):1062- et al. doi: 10.1093/eurjhf/hft052.